Studii clinice

Studiul clinic
orice investigatie efectuata asupra subiectilor umani, pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice si/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor medicamente pentru investigatie clinica si/sau pentru a identifica orice reactie adversa la unul sau mai multe medicamente pentru investigatie clinica si/sau pentru a studia absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigatie clinica in vederea evaluarii sigurantei si/sau eficacitatii lor; sunt incluse studiile clinice efectuate intr-un centru unic sau in centre multiple, intr-una sau mai multe tari.Sponsorul – investigator
o persoana fizica ce initiaza si conduce singur sau in colaborare, un studiu clinic si sub a carei conducere medicamentul pentru investigatie clinica este administrat subiectului studiului;
obligatiile sponsorului-investigator includ atat pe cele ale sponsorului si cat si pe cele ale investigatorului.
Regulile de buna practica in studiul clinicun standard in functie de care se face proiectarea, conducerea, desfasurarea, monitorizarea, auditul, inregistrarea, analiza si raportarea studiului clinic, care constituie garantia atat a credibilitatii si corectitudinii datelor si rezultatelor raportate, cat si a faptului ca sunt protejate drepturile si integritatea subiectilor ca si confidentialitatea acestora.
Medicamentul pentru investigatie clinica
forma farmaceutica a unei substante active sau placebo care se testeaza ori se utilizeaza ca referinta intr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avand deja autorizatie de punere pe piata dar care sunt utilizate, prezentate sau ambalate diferit in raport cu forma autorizata ori care sunt utilizate pentru o indicatie neautorizata sau in vederea obtinerii de informatii mai ample asupra formei autorizate.Protocolul
document care descrie obiectivul/obiectivele, conceptia, metodologia, aspectele statistice si organizarea studiului; termenul “protocol” acopera protocolul, versiunile sale succesive si amendamentele acestuia.Investigatorul
un medic sau o persoana care exercita o profesiune agreata in Romania in vederea desfasurarii studiilor clinice conform legislatiei in vigoare, pe baza cunostintelor stiintifice si a experientei in domeniul ingrijirii pacientilor pe care le necesita aceasta; investigatorul este responsabil de desfasurarea studiului clinic intr-un centru, iar daca, intr-un centru, studiul este efectuat de o echipa, investigatorul este conducatorul echipei si poate fi numit investigator principal.Consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza
decizie, care trebuie sa fie scrisa, datata si semnata, de a participa la un studiu clinic, luata de buna voie si dupa ce au fost primite toate informatiile necesare despre natura, semnificatia, consecintele si riscurile posibile, precum si documentatia necesara, de catre o persoana capabila sa-si dea consimtamantul sau, daca este vorba despre o persoana care nu este in masura sa o faca, de catre reprezentantul sau legal; daca persoana implicata nu este capabila sa scrie, ea poate sa-si dea, in cazuri exceptionale prevazute de legislatia nationala, consimtamantul verbal in prezenta a cel putin unui martor.

Contractul
o intelegere scrisa, datata si semnata intre doua sau mai multe parti care precizeaza modul de rezolvare al unor situatii de delegare si distribuire a sarcinilor si obligatiilor, incluzand domeniul financiar, atunci cand este cazul; protocolul poate fi folosit ca baza pentru un contract.

Raportul studiului clinic
o prezentare in scris a studiului clinic, efectuat asupra subiectilor umani, prin administrarea unui produs in scop terapeutic, profilactic sau de diagnostic, in care descrierea, prezentarea si analiza clinica si statistica sunt integrate intr-un singur document (a se vedea Ghidul privind structura si continutul raportului studiului clinic).

Subiectul studiului
o persoana care participa la un studiu clinic, fie ca primeste medicamentul pentru investigatie clinica, fie ca are rol de martor.

Studiul clinic
a. Reglementari internationale :
1. “Declaratia pentru drepturile omului” de la Helsinki modificata;
2. Ghidul pentru buna practica in studiul clinic al Comitetului pentru Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP) / Conferinta Internationala pentru Armonizare (International Conference on Harmonization = ICH) 135/95, amendat in 2002.b. Legislatie primara :
1. Ordinul MSP nr. 903 din 2006 pentru aprobarea Principiilor si ghidurilor detaliate privind buna practica in studiul clinic pentru medicamente de uz uman pentru investigatie clinica
– transpun in legislatia romaneasca DIRECTIVA 2005/28/CE a Comisiei Europene din 8 aprilie 2005, privind principiile si ghidurile detaliate de buna practica in studiul clinic pentru medicamente de uz uman pentru investigatie clinica cat si cerintele pentru fabricatia si importul acestor medicamente
2. Ordinul MSP nr. 904 din 2006 pentru aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman
– transpun in legislatia romaneasca DIRECTIVA 2001/20/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege si a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice in cazul efectuarii de studii clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz umanc.

c. Legislatie secundara Agentia Nationala a Medicamentului(ANM) :
1. Hotararea nr. 14 / 31.03.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea Normelor referitoare la implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman;
2. Hotararea nr. 39 / 27.10.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea ghidului privind buna practica in studiul clinic;
3. Hotararea nr. 40 / 27.10.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea Ghidului privind consideratii generale despre studiile clinice;
4. Hotararea nr. 47 / 15.12.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea Ghidului privind procedurile de inspectie pentru verificarea conformitatii cu buna practica in studiul clinic;
5. Hotararea nr. 48 / 15.12.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea Ghidului privind calificarea inspectorilor care verifica conformitatea studiilor clinice cu buna practica in studiul clinic;
6. Hotararea nr. 49 / 15.12.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea Ghidului privind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman, adresata autoritatii competente, notificarea unor amendamente importante si declararea inchiderii unui studiu clinic in Romania;
7. Hotararea nr. 50 / 15.12.2006 a Consiliului Stiintific al ANM la aprobarea Ghidului privind formularul cererii si documentatia care trebuie trimise comisiei de etica in vederea obtinerii opiniei acesteia asupra desfasurarii unui studiu clinic cu medicamente de uz uman in Romania;
8. Hotararea nr. 51/15.12.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea Ghidului privind dosarul de baza al studiului clinic si arhivarea acestuia;

d. Alte documente
1. Ordinul MSP nr. 912 din 2006 privind aprobarea Reglementarilor pentru autorizarea unitatilor care pot efectua studii clinice in domeniul medicamentelor de uz uman;
2. Hotararea nr. 13 / 31.03.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea principiilor si ghidurilor detaliate privind buna practica in studiul clinic pentru medicamente de uz uman pentru investigatie clinica, cat si la cerintele pentru fabricatia si importul acestor medicamente;
3. Hotararea nr. 21 / 22.05.2006 a Consiliului Stiintific al ANM referitoare la aprobarea ghidului pentru elaborarea raportului de evaluare privind documentatia clinica
________________________________________
International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Organizatie internationala creata pentru a aduce o armonizare a aspectelor stiintifice si tehnice a inregistrarii medicamentelor pe plan mondial
Infiintata in Aprilie 1990 la intalnirea reprezentantilor agentiilor regulatorii si a asociatiilor industriale din EU, Japonia si SUA
De la infiintarea sa si pana in prezent, comitetul de organizare a avut intalniri in mod regulat – cel putin bianuale

Membrii fondatori :
European Commission – European Union (EU)
European Federation of Pharmaceutical Industries’ Associations (EFPIA)
Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHW)
Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
US Food and Drug Administration (FDA)
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)

Observatori :
The World Health Organization (WHO)
The European Free Trade Association (EFTA), representata de catre Elvetia
Canada, representata de Drugs Directorate, Health Canada
The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association (IFPMA)
Misiunea Agentiei Nationale a Medicamentului
Misiunea Agentiei Nationale a Medicamentului (ANM) este aceea de a contribui la protejarea si promovarea sanatatii publice prin:
evaluarea la cel mai inalt nivel de competenta stiintifica a documentatiei de autorizare in vederea punerii pe piata a unor medicamente de uz uman de buna calitate, sigure si eficace
supravegherea sigurantei medicamentelor de uz uman aflate in circuitul terapeutic prin activitatea de inspectie si farmacovigilenta
asigurarea pentru pacienti si personalul medico-sanitar a accesului la informatii utile si corecte privind medicamentele de uz uman autorizate de punere pe piata in Romania
asigurarea eficacitatii si eficientei administrative a institutiei si a transparentei practicilor si procedurilor utilizate

ANM respecta directivele si regulamentele (de ex GCP) precum si asa numita “procedura centralizata” a EMA (European Medicines Agency).

EMA
European Medicines Agency (EMA) este un organism descentralizat al Uniunii Europene, cu sediul la Londra, care are resposabilitatea de a asigura respectarea sanatatii publice si a sanatatii animalelor prin evaluarea si supervizarea medicamentelor de uz uman/ veterinar.
EMA este raspunzatoare de evaluarea stiintifica si aprobarea pentru punerea pe piata a medicamentelor in Europa (procedura centralizata). Companiile care obtin autorizatia de punere pe piata a produselor lor dupa evaluarea de catre EMA, pot comercializa aceste produse in Uniunea Europena (EU) si statele EEAEFTA (Iceland, Liechtenstein and Norway). Toate produsele medicale de uz uman/ animal obtinute prin biotehnologii sau alte procese biotehnologice, trebuie sa fie aprobate prin procedura centralizata pentru a putea fi comercializate. Deasemenea EMA monitorizeaza constant siguranta medicamentelor aflate pe piata prin reteaua de farmacovigilenta si ia masurile necesare de interzicere a comercializarii atunci cand efectele adverse ale unui medicament depasesc bneficiile sale terapeutice.

Agentia concentreaza resursele stiintifice a 40 de autoritati competente nationale din 30 de tari membre UE (printre care si

Agentia Nationala a Medicamentului din Romania) si tarile EEAEFTA, adica peste 4.000 de experti europeni . EMA contribuie la activitatile internationale UE de colaborare – Farmacopeea Europeana, OMS, conferinta de armonizare ICH (EU, Japan, US).

Regulile de buna practica in studiul clinic – “Good Clinical Practice (GCP)” reprezinta standardele etice, stiintifice si de calitate pentru proiectarea, conducerea, inregistrarea si raportarea studiilor in care sunt implicati subiecti umani pentru a asigura protectia drepturilor, siguranta si buna-starea subiectilor in studiu

Obtinerea de date credibile in studiile clinice

Imbunatatirea calitatii globale a cercetarii clinice

Acceptarea mutuala a datelor

Principii de baza :
studiile clinice trebuie sa fie conduse in conformitate cu principiile etice care isi au originea in “Declaratia pentru drepturile omului” de la Helsinki
studiul trebuie initiat si continuat numai daca beneficiul anticipat justifica riscul
drepturile, siguranta si confortul subiectilor trebuie sa prevaleze fata de interesele stiintifice si ale societatii
informatiile non-clinice si clinice disponibile constituie suportul studiului clinic propus
studiul clinic trebuie sa fie corect din punct de vedere stiintific si sa fie descris intr-un protocol clar si detaliat
studiul clinic trebuie condus in conformitate cu protocolul care a fost aprobat/ a obtinut o opinie favorabila de la Comisia nationala de etica
supravegherea medicala si deciziile medicale luate in numele subiectilor trebuie sa fie intotdeauna in responsabilitatea unui medic calificat
fiecare persoana implicata in desfasurarea unui studiu clinic trebuie sa fie calificata prin studii, instruire si experienta
consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza trebuie sa fie obtinut in mod liber de la fiecare subiect inainte de participarea acestuia la studiul clinic
toate informatiile privind studiul clinic trebuie inregistrate, manevrate si pastrate in asa fel incat sa se asigure exactitatea raportarii, interpretarii si verificarii lor
trebuie protejata confidentialitatea inregistrarilor care pot identifica subiectii, respectand reglementarile legale in vigoare referitoare la confidentialitate si pastrarea secretului
medicamentele pentru investigatie clinica trebuie fabricate, manevrate si pastrate conform regulilor de buna practica de fabricatie; ele trebuie sa fie folosite numai in conformitate cu protocolul aprobat
trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care sa asigure calitatea fiecarui aspect al studiului clinic

GCP sunt aprobate in Romania prin ordinele MSP nr 903, respectiv 904/ 2006, care reprezinta transpunerea in legislatia romaneasca a directivelor EU corespunzatoare :
DIRECTIVA 2005/28/CE
DIRECTIVA 2001/20/CE

Studiu clinic multicentric, multinational, de faza 3/4, dublu- orb, pentru evaluarea sigurantei si eficacitatii Ceftaroline fosamil versus Ceftriaxon plus Vancomicin, la pacienti adulti cu Pneumonie bacteriana comunitara, considerati « la risc » pentru infectia cu Stafilococ auriu methicilino- rezistent
Start : 2013
Stop : in derulare

Studiu clinic randomizat de faza IV, open- label, activ- controlat, pentru investigarea superioritatii tratamentului cu PegIfn alfa2a plus Tenofovir, versus monoterapie cu Tenofovir, versus monoterapie cu PegIfn alfa 2a, la pacientii non- cirotici cu infectie cronica VHB (GS-US-174-0149)
Start : 2012
Stop : in derulare

Studiu clinic randomizat, multicentric de faza III, pentru investigarea eficacitatii tratamentului cu BI 201335 versus placebo in combinatie cu PegIfn alfa 2a si Ribavirin, la pacientii cu hepatita cronica VHC, naivi la tratament, genotip 1.
Start: 2011
Stop: in derulare

Studiu clinic randomizat de faza IIb pentru siguranta, tolerabilitatea si eficacitatea  TMC435 versus Telaprevir, in combinatie cu PegIfn alfa 2a si Ribavirin la pacienti cu infectie cronica VHC declarati null- responder sau partial- responder la tratamentul anterior cu PegIfn si Ribavirin (TMC435HPC3001; ATTAIN)
Start : 2012
Stop : in derulare

Studiu clinic randomizat, de faza II, pentru evaluarea sigurantei si eficacitatii si farmacocineticii BI 207127 in combinatie cu BI 201335 +/ – Ribavirina, timp de 4 pana la 40 de saptamani, la pacientii naivi cuinfectie cronica VHC, genotip 1. (BI 1241.21)
Start : 2010
Stop : in derulare

Studiu clinic randomizat, observational asupra tratamentului cu Entecavir, pentru aprecierea rezultatelor pe termen lung asociate monoterapiei cu nucleozide/ nucleotide, la pacientii cu hepatita cronica virala B. (REALM)
Start: 2008
Stop: în derulare

Studiu clinic multicentric de faza II, open- label, pentru evaluarea IC41, vaccin terapeutic pentru virusul hepatitic C, la pacienti cu hepatita cronica virala C.
Start: 2007
Stop: 2008

Studiu clinic prospectiv observational asupra indicatorilor de raspuns virusologic rapid si raspuns virusologic sustinut la pacienti naivi cu hepatita cronica VHC, aflati in tratament cu Interferon Pegylat (cohorta)- PROPHESYS
Start: 2007
Stop: în derulare

Studiu clinic de faza III, randomizat, multicentric, dublu- orb, controlat activ, pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei Clevudinei in comparatie cu Adefovir, timp de 48 si 96 saptamani, la pacienti naivi pentru tratamentul cu nucleozide, cu hepatita cronica VHB, AgHbe negativi. (PSI-5268-06-306)
Start: iulie 2008
Stop: noiembrie 2009

Studiu clinic de faza III, randomizat, multicentric, dublu- orb, controlat activ, pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei Clevudinei in comparatie cu Adefovir, timp de 48 si 96 saptamani, la pacienti naivi pentru tratamentul cu nucleozide, cu hepatita cronica VHB, AgHbe pozitivi. (PSI-5268-06-305)
Start: iulie 2008
Stop: noiembrie 2009

Studiu clinic de faza III, open- labeled, pentru evaluarea siguranţei, tolerabilităţii şi imunogenităţii a 2 şi 3 doze de vaccine pneumococic conjugat 13-valent la pacienţi infectţi HIV cu vârste  ≥  6 ani care nu au mai fost imunizaţi cu vaccin pneumococic.
Start: octombrie 2009
Stop: în derulare

Studiu clinic randomizat multicentric de faza 3, pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei administrarii de albumin- interferon alfa 2b in combinatie cu Ribavirin, comparative cu administrarea de PEG Interferon alfa 2a in combinatie cu Ribavirin, la pacienti care nu au mai fost tratati cu Interferon alfa si care sufera de hepatita cronica C, genotip 1, ACHIEVE -1.
Start: februarie 2007
Stop: mai 2009

Studiu clinic randomizat, multicentric, dublu orb, de faza IV pentru evaluarea eficacitati si sigurantei a 360 microg doza de inductie Pegasys în combinaţie cu doze mari de Copegus pentru tratamentul pacineţilor naivi cu hepatita cronica C, genotip 1, cu titru ARN VHC mare şi greutate mai mare de 85 kg la baseline (NV 18210)
Start: martie 2007
Stop: iulie 2009

Studiu clinic randomizat de faza II, dublu- orb, placebo –controlat, de investigare a efectului antiviral, sigurantei si farmacocineticii BI 201335 NA administrat 24 săptămâni, la pacienti naivi/ tratati anterior, cu hepatita cronică virala C, genotip 1.(BI 1220.40)
Start: februarie 2009
Stop: 2012

Studiu clinic de faza II, randomizat, dublu- orb, open- labeled, pentru evaluarea efectului antiviral si sigurantei BI201-335 NA (1/zi), timp de 12 sau 24 saptamani in combinatie cu Interferon pegilat alfa 2a si Ribavirin la pacienti naivi cu hepatita cronica C, genotip 1 (BI 1220.5).
Start: octombrie 2009
Stop: 2012

Studiu clinic de faza 3b, randomizat, dublu- orb de mascare a formei farmaceutice, de evaluare a eficacităţii antivirale, siguranţei şi tolerabilităţii monoterapiei cu fumarat de tenofovir disoproxil (DF) în comparaţie cu terapia combinată emtricitabina cu tenofovir DF în doza fişa la subiecţii cu hepatita cronica de tip B care prezintă rezistenţă la Lamivudină (GS-US-174-0121)
Start: august 2009
Stop: in derulare